O Butantan foi descoberto no final do sculo XVI, quando jesutas e bandeirantes dirigiam-se regio do futuro forte de Emboaava. O bairro nasceu em uma rea de vrzea, e o seu nome inicial era Ybiat, "taipa de terra socada" na lngua Tupi-Guarani.

Os bandeirantes e tropeiros utilizaram-se dos caminhos feitos pelos ndios, em busca de ouro e pedras preciosas existentes nas Minas Gerais. Assim, iniciaram a formao das primeiras estradas que ligavam So Paulo s demais regies do Brasil. O Butant tornava-se o portal de sada da cidade para boa parte dessas viagens.
A implantao do internacionalmente conhecido Instituto Butant deveu-se a um surto epidmico de peste bubnica, iniciado na cidade de Santos. Eficaz em suas pesquisas sobre venenos de animais peonhentos, o Instituto tornou-se famoso, especialmente pelo pioneirismo na produo de vacinas.
O IPT, Instituto de Pesquisas Tecnolgicas do Estado de So Paulo, outro rgo conceituado localizado no bairro. Ali so feitos laudos tcnicos, solicitados pelo Ministrio Pblico e pelo Poder Judicirio, alm de e tecnolgico s indstrias de construo civil, qumica, petroqumica e outras empresas da iniciativa privada do estado.
O Jquei Clube de So Paulo, inaugurado em 25 de Janeiro de 1941, tornou-se tambm uma dos mais importantes associaes de fins recreativos da sociedade paulistana, sediado na Cidade Jardim, parte da regio do Butant.
Alm dessas instituies, criadas no sculo XX, o bairro mantm dois patrimnios histricos do perodo de sua fundao: a Casa do Bandeirante, localizada na Praa Monteiro Lobato, e a Casa Sertanista, na Praa Dr. nio Barbato.
Para a execuo de seu terceiro projeto de urbanizao na capital paulista, consolidando o Butant como bairro residencial, a Cia. City adquiriu uma grande propriedade da famlia Vieira de Medeiros, no ano de 1915. A valorizao do bairro se deu pela presena do Jquei Clube e pela proximidade da Cidade Universitria. O loteamento foi iniciado antes da implantao dessas instituies. Ainda em 1918, a City Butantan comeou a ser construda, com padres de urbanizao caractersticos dos bairros jardins, atraindo um pblico de alto poder aquisitivo. Desde o incio, suas avenidas largas e fartamente arborizadas mantiveram a preocupao com a qualidade ambiental, nos melhores padres europeus.